CD40
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/2e/Human_CD40L_Crystal_Structure.rsh.png/220px-Human_CD40L_Crystal_Structure.rsh.png)
CD40 (Cluster of Differntiation 40, Diferenciační skupina 40) je receptor nacházející se na antigen prezentujících buňkách imunitního systému. Je to protein ze superrodiny TNF receptorů[1]. Jeho funkce spočívá v kostimulaci antigen prezentujících buněk a jeho aktivací se spouští řada dějů. Tento receptor se aktivuje navázáním ligandu známého jako CD40L (CD145), nacházejícího se především na pomocných T lymfocytech typu CD4+, ale i jiných bílých krvinkách a tkáňových buňkách[2].
Struktura
Lidský CD40 je složen z 277 aminokyselin. Obsahuje 1 alfa helix a 19 beta-skládaných listů. Jeho molekulární hmotnost se pohybuje kolem 30,6 kDa.[3]
Vyskytuje se na povrchu cytoplazmatické membrány. Navázání ligandu způsobuje jeho oligomerizaci v obvykle homotrimerní komplex spojený disulfidickými můstky, na které v intracelulárním prostoru následně rekrutuje TRAF adaptorové proteiny.[4][5][6] CD40 Obsahuje N-terminální extracelulární doménu zodpovědnou za vazbu k ligandům, 1 transmembránovou doménu a C-terminální intracelulární doménu, která interaguje s TRAF. Sekvence obsahuje části homologní k ostatním členům TNF-receptorové superrodiny, a plní podobné funkce v signální transdukci.[7][8]
Lokalizace
CD40 je exprimován na povrch buňěk. Jeho exprese není příliš tkáňově specifická, ale liší se v míře. V nejvyšším množství se nachází na B-lymfocytech, NK-buňkách, dendritických buňkách, monocytech a makrofázích. Mimo bílé krvinky jej nalezneme v buňkách mízních uzlin, brzlíku, slezině aj. a mimo imunitní systém jej nalezneme také v nadledvinách, plicích, placentě a v některých neuronech atd.[9][10]
Funkce
Samotný CD40 protein nemá enzymatickou aktivitu, tedy nedokáže sám transdukovat signál o navázání ligandu. Tento signál je sprostředkován adaptorovými proteiny TRAF, které dále regulují transkripci.[11] Přímo s CD40 interagují TRAF1, TRAF2, TRAF3 a TRAF6, zatímto TRAF5 interaguje prostřednictvím hetero-oligomeru s TRAF3. TRAF6 je mezi ostatními nejsilnějším aktivátorem NF-κB, což je transkripční faktor regulující prozánělivou odpověď, a také p53 MAP kinázy, která se účastní kontroly buněčné proliferace.[6]
Aktivace CD40 způsobuje dále fosforylaci 85 kDa podjednotky PI3 kinázy, která se podílí na signální dráze stimulující buněčnou proliferaci a růst.[4]
B-lymfocyty
B-lymfocyty prezentují antigeny pomocným T lymfocytům, které nesou molekulu CD40L. Při rozpoznání daného antigenu T-buňkou dojde k navázání CD40L na CD40 receptor na B-lymfocytu a tím se aktivuje. Samotná aktivace CD40 stimuluje B-buňku k proliferaci a vzniku germinálního centra. V kombinaci se specifickými cytokiny navíc stimuluje B-buňku k produkci určitého izotypu protilátek díky umožnění procesu změny typu protilátek, např. IL-4 stimuluje B-buňky k produkci IgE. Pokračující stimulace B-buněk v germinálních centrech indukuje vznik paměťových B-buněk.[12]
Monocyty a makrofágy
Aktivace CD40 monocytu nebo makrofága vede k produkci prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1, IL-6, IL-1β, IL-12, TNF-α, a také chemokinů, IL-8, CCL2, CCL3, CCL4 a CCL5. Mimoto se v důsledku zvedá exprese proteinů HLA II. typu a kostimulačních proteinů CD80, CD86 a samotného CD40. Také dochází k prozánětlivým reakcím, jako je produkce matrix metaloproteináz a oxidu dusnatého. Tímto způsobem se fenotyp monocytů a makrofágů mění v prozánětlivý a podporující antigenní prezentaci.[13]
Jiné buněčné typy
Epiteliální buňky brzlíku po aktivaci CD40 v kombinaci s IL-1 produkují GM-CSF, což je cytokin stimulující multipotentních progenitorové buňky v kostní dřeni k produkci granulocytů a monocytů.[4]
CD40 gen
Protein CD40 je kódován stejnojmenným genem CD40 (také znám jako TNFRSF5 - TNF receptor superfamily 5), jehož lokus se nachází na dlouhém rameni 20. chromozomu.[1]
Mutace tohoto genu způsobují imunodeficientní Hyper-Igm syndrom typu 3 způsobující zvýšenou citlivost vůči oportunním i patogenním mikroorganismům, např. Pneumocystis jirovecii. Bez aktivace CD40 není B-buňka schopna změnit izotyp protilátek, které produkuje, a může tak produkovat pouze izotyp IgM. Dědičnost tohoto syndromu je autozomálně recesivní.[14]
Alternativním sestřihem vznikají 3 varianty CD40, z nichž u jedné, CD40 2. typu, chybí transmembránová doména a je sekretována.[15]
Reference
- ↑ a b CD40 Gene - GeneCards | TNR5 Protein | TNR5 Antibody. www.genecards.org [online]. [cit. 2022-02-05]. Dostupné online.
- ↑ SCHÖNBECK, U.; LIBBY, P. The CD40/CD154 receptor/ligand dyad. Cellular and molecular life sciences: CMLS. 2001-01, roč. 58, čís. 1, s. 4–43. PMID 11229815. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 1420-682X. DOI 10.1007/pl00000776. PMID 11229815.
- ↑ https://www.sinobiological.com/resource/cd40/proteins
- ↑ a b c BANCHEREAU, J; BAZAN, F; BLANCHARD, D. The CD40 Antigen and its Ligand. Annual Review of Immunology. 1994-04-01, roč. 12, čís. 1, s. 881–926. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.iy.12.040194.004313. Archivováno 5. 2. 2022 na Wayback Machine.
- ↑ REYES-MORENO, Carlos; GIROUARD, Julie; LAPOINTE, Rejean. CD40/CD40 Homodimers Are Required for CD40-induced Phosphatidylinositol 3-Kinase-dependent Expression of B7.2 by Human B Lymphocytes *. Journal of Biological Chemistry. 2004-02-27, roč. 279, čís. 9, s. 7799–7806. PMID 14676197. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M313168200. PMID 14676197. (English)
- ↑ a b PULLEN, Steven S.; DANG, Thu T. A.; CRUTE, James J. CD40 Signaling through Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factors (TRAFs): BINDING SITE SPECIFICITY AND ACTIVATION OF DOWNSTREAM PATHWAYS BY DISTINCT TRAFs *. Journal of Biological Chemistry. 1999-05-14, roč. 274, čís. 20, s. 14246–14254. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.274.20.14246. (English)
- ↑ CD40 - Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 precursor - Homo sapiens (Human) - CD40 gene & protein. www.uniprot.org [online]. [cit. 2022-02-05]. Dostupné online. (anglicky)
- ↑ LIN-LEE, Yen-Chiu; PHAM, Lan V.; TAMAYO, Archito T. Nuclear Localization in the Biology of the CD40 Receptor in Normal and Neoplastic Human B Lymphocytes *. Journal of Biological Chemistry. 2006-07-07, roč. 281, čís. 27, s. 18878–18887. PMID 16644731. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M513315200. PMID 16644731. (English)
- ↑ CD40 Gene - GeneCards | TNR5 Protein | TNR5 Antibody. www.genecards.org [online]. [cit. 2022-02-05]. Dostupné online.
- ↑ Gene: CD40 - ENSG00000101017. bgee.org [online]. [cit. 2022-02-05]. Dostupné online. (anglicky)
- ↑ NI, Chao-Zhou; WELSH, Kate; LEO, Eugen. Molecular basis for CD40 signaling mediated by TRAF3. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000-09-12, roč. 97, čís. 19, s. 10395–10399. PMID 10984535 PMCID: PMC27035. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0027-8424. PMID 10984535.
- ↑ BANCHEREAU, J.; BAZAN, F.; BLANCHARD, D. The CD40 antigen and its ligand. Annual Review of Immunology. 1994, roč. 12, s. 881–922. PMID 7516669. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.iy.12.040194.004313. PMID 7516669.
- ↑ SUTTLES, Jill; STOUT, Robert D. Macrophage CD40 signaling: A pivotal regulator of disease protection and pathogenesis. Seminars in Immunology. 2009-10-01, roč. 21, čís. The Many Faces of CD40: Multiple Roles in Normal Immunity and Disease, s. 257–264. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 1044-5323. DOI 10.1016/j.smim.2009.05.011. (anglicky)
- ↑ OMIM Entry - # 606843 - IMMUNODEFICIENCY WITH HYPER-IgM, TYPE 3; HIGM3. omim.org [online]. [cit. 2022-02-05]. Dostupné online. (anglicky)
- ↑ ÜNVER, Neşe; YÖYEN ERMİŞ, Diğdem; WEBER, Bahar Zehra. Transcriptional splice variants of CD40 and its prognostic value in breast cancer. Turkish Journal of Biology. 2020-04-02, roč. 44, čís. 2, s. 73–81. PMID 32256143 PMCID: PMC7129065. Dostupné online [cit. 2022-02-05]. ISSN 1300-0152. DOI 10.3906/biy-1912-21. PMID 32256143.