KEAP1

Gène KEAP1
Image illustrative de l’article KEAP1
Protéine Keap1 humaine (PDB 1U6D[1])
Caractéristiques générales
Nom approuvé Kelch Like ECH Associated Protein 1
Symbole KEAP1
Synonymes INrf2, KLHL19
Homo sapiens
Locus 19p13.2
Masse moléculaire 69 666 Da[2]
Nombre de résidus 624 acides aminés[2]
Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.
Entrez 9817
HUGO 23177
OMIM 606016
UniProt Q14145
RefSeq (ARNm) NM_012289.3, NM_203500.1, XM_005260173.1, XM_005260174.1, XM_011528452.1
RefSeq (protéine) NP_036421.2, NP_987096.1, XP_005260230.1, XP_005260231.1, XP_011526754.1
Ensembl ENSG00000079999
PDB 1U6D, 1ZGK, 2FLU, 3VNG, 3VNH, 3ZGC, 3ZGD, 4CXI, 4CXJ, 4CXT, 4IFJ, 4IFL, 4IFN, 4IN4, 4IQK, 4L7B, 4L7C, 4L7D, 4N1B, 4XMB, 5DAD, 5DAF

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La protéine Keap1, ou Kelch-like ECH-associated protein 1 en anglais, est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène KEAP1, situé sur le chromosome 19. Elle est organisée avec quatre domaines protéiques distincts : le domaine N-terminal appelé BTB (pour Broad complex, Tramtrack and Bric-à-Brac) contient le résidu Cys151, l'une des cystéines importantes pour la détection du stress oxydant ; le domaine IVR (pour Intervening Region) contient deux résidus de cystéine critiques, Cys273 et Cys288, qui interviennent également dans la détection du stress ; le domaine DGR (pour Double Glycine Repeat) et le domaine C-terminal CTR (pour C-Terminal Region) contribuent à former une structure en β-propeller permettant à la protéine Keap1 d'interagir avec la protéine Nrf2. Cette dernière est un régulateur essentiel de la réponse antioxydante, déterminante pour contrer le stress oxydant[3],[4],[5].

À l'état quiescent, Nrf2 est ancrée dans le cytoplasme en se liant à la protéine Keap1, laquelle facilite l'ubiquitination et la protéolyse subséquente de Nrf2. Ce mécanisme contribue à l'effet répresseur de Keap1 sur Nrf2. Pour cette raison, et dans la mesure où l'activation de Nrf2 conduit à une réponse antioxydante et anti-inflammatoire coordonnée, Keap1 est une cible intéressante pour le développement de médicaments.

Notes et références

  1. ↑ (en) Xuchu Li, Donna Zhang, Mark Hannink et Lesa J. Beamer, « Crystal Structure of the Kelch Domain of Human Keap1 », Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no 52,‎ , p. 54750-54758 (PMID 15475350, DOI 10.1074/jbc.M410073200, lire en ligne)
  2. ↑ a et b Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  3. ↑ (en) Sara B. Cullinan, Donna Zhang, Mark Hannink, Edward Arvisais, Randal J. Kaufman et J. Alan Diehl, « Nrf2 is a direct PERK substrate and effector of PERK-dependent cell survival », Molecular and Cellular Biology, vol. 23, no 20,‎ , p. 7198-7209 (PMID 14517290, PMCID 230321, DOI 10.1128/MCB.23.20.7198-7209.2003, lire en ligne)
  4. ↑ (en) Tatsuhiro Shibata, Tsutomu Ohta, Kit I. Tong, Akiko Kokubu, Reiko Odogawa, Koji Tsuta, Hisao Asamura, Masayuki Yamamoto et Setsuo Hirohashi, « Cancer related mutations in NRF2 impair its recognition by Keap1-Cul3 E3 ligase and promote malignancy », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no 36,‎ , p. 13568-13573 (PMID 18757741, PMCID 2533230, DOI 10.1073/pnas.0806268105, lire en ligne)
  5. ↑ (en) Xiao-Jun Wang, Zheng Sun, Weimin Chen, Yanjie Li, Nicole F. Villeneuve et Donna D. Zhang, « Activation of Nrf2 by arsenite and monomethylarsonous acid is independent of Keap1-C151: enhanced Keap1–Cul3 interaction », Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 230, no 3,‎ , p. 383-389 (PMID 18417180, DOI 10.1016/j.taap.2008.03.003, Bibcode 2610481, lire en ligne)
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