Metolazone
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Metolazone | |
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Nome IUPAC | |
7-cloro-2-metil-3-(2-metilfenil)-4-oxo-1,2-diidroquinazolina-6-sulfonamide | |
Nomi alternativi | |
Diulo, Microx, Mykrox, Zaroxolyn | |
Caratteristiche generali | |
Formula bruta o molecolare | C16H16ClN3O3S |
Massa molecolare (u) | 365,8 g/mol |
Numero CAS | 17560-51-9 |
Numero EINECS | 241-539-3 |
Codice ATC | C03BA08 |
PubChem | 4170 |
DrugBank | DBDB00524 |
SMILES | CC1NC2=CC(=C(C=C2C(=O)N1C3=CC=CC=C3C)S(=O)(=O)N)Cl |
Proprietà chimico-fisiche | |
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K | 9,72[2] |
Solubilità in acqua | 60,3mg/L a 25 °C |
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua | 4,1 |
Temperatura di fusione | 253-259 °C [1] |
Dati farmacologici | |
Categoria farmacoterapeutica | diuretici |
Modalità di somministrazione | orale |
Dati farmacocinetici | |
Emivita | 14 ore |
Proprietà tossicologiche | |
DL50 (mg/kg) | LD50 orale (ratto e topo) = >5 mg/kg LD50 intraperitoneale (ratto) = >5 mg/kg LD50 intraperitoneale (topo) = >1.500 mg/kg LD50 sottocutaneo (ratto e topo) = >5 mg/kg |
Indicazioni di sicurezza | |
Simboli di rischio chimico | |
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Frasi H | H315, H319, H335 |
Consigli P | P261, P264, P264+P265, P271, P280, P302+P352, P304+P340, P305+P351+P338, P319, P321, P332+P317, P337+P317, P362+P364, P403+P233, P405 e P501 |
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Il metolazone è un composto chimico di formula che in condizioni normali si presenta come un solido cristallino inodore e insapore.[3] Il composto considerante dopante e pertanto vietato.[4]
Struttura e caratteristiche fisiche
Il composto è una chinazolina formata da 1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-one che presenta quattro sostituenti: metil in posizione 2, 2-tolil in posizione 3, sulfamil in posizione 6 e cloro in posizione 7.[3] Esso presenta le seguenti caratteristiche:[3]
- 2 donatori di legami a idrogeno
- 5 accettori di legami a idrogeno
- 2 legami che possono ruotare
- massa monoisotopica = 365,0600902 g/mol
- area polare = 101 Ų
- sezione d'urto trasversale = 181.2 Ų [M+H]+
- 24 atomi pesanti
- un elemento stereogenico
Il composto risulta inoltre sensibile alla luce.[5]
Reattività e caratteristiche chimiche
Spettri analitici
Sono disponibili i seguenti spettri del composto:[3]
- spettro GC-MS: tre picchi a 350, 352 e 259 m/z
- spettro MS-MS: 5 picchi principali a 259, 366, 261, 260 e 368 m/z
- spettro LC-MS: 5 picchi principali a 259, 366, 261, 260 e 368 m/z
- spettro ATR-IR: tre picchi principali a ravvicinati a 570, 510 e 630 cm-1
- spettro Raman: un picco principale a 715 cm-1
Farmacologia e tossicologia
Farmacocinetica
Il composto viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale con il raggiungimento della concentrazione plasmatica massima dopo 1,5 ore.[6]
Il volume di distribuzione varia tra 108,7± 21,3 L e 126,3 ± 53,4 L, raggiungendo una percentuale di legame con le proteine plasmatiche pari al 95%.[7]
Il composto è sottoposto alla circolazione enteroepatica.[8]
Viene eliminato mediante le urine e ha un'emivita di 6 - 8 ore.[6]
Farmacodinamica
Il composto agisce inibendo il trasporto attraverso l'epitelio dei tubuli renali, specialmente quelli distali, diminuendo il riassorbimento del sodio e aumentando l'escrezione di sodio, cloruro e acqua.[6]
Effetti del composto e usi clinici
Appartiene alla classe dei diuretici tiazidici che aumenta la produzione di urina da parte dei reni e previene il riassorbimento dell'acqua.[9] Viene utilizzato per il trattamento dell'ipertensione da solo o, nelle forme più gravi, associato ad altri medicinali antiipertensivi. Risulta inoltre indicato per la ritenzione idrico-salina. Il composto è in grado di attraversare la placenta ed è presente nel latte materno.[4]
Esso ha effetti su:[3][10]
- la carbonato deidratasi 1 (CA1), 2 (CA2), 3 (CA3), 4 (CA4), 5A (CA5A), 5B (CA5B), 6 (CA6), 7 (CA7), 9 (CA9), 12 (CA12), 13 (CAr13) e 14 (CA14)
- le proteine SLC12A1 e SLC12A3
- l'idrossisteroid 17-β deidrogenasi 10 (HSD17B10)
- il recettore NR1I2
- il citocromo CYP3A4
- le proteine codificate dai geni HLA-B e HLA-DQB2
Tossicologia
Sono disponibili le dosi tossiche minime per l'uomo:
- TDLO (uomo) = 2 mg/kg/2W-I -> effetto: vasocostrizione[11]
- TDLO (donna) = 150 μg/kg -> effetto: anestetico generale, convulsioni, epilessia, spasticità
Controindicazioni ed effetti collaterali
Il medicinale è controindicato in pazienti con:[4]
- ipersensibilità al composto
- insufficienza epatica
- insufficienza renale
- bassi livelli di potassio nel sangue
- iperuricemia sintomatica
- malattia di Addison
- donne in gravidanza
- durante l'allattamento
Tra gli effetti collaterali troviamo:[4]
- comuni
- cefalea
- anoressia
- vomito
- disturbi addominali
- crampi muscolari
- vertigini
- iperuricemia
- iperazotemia
- rari
- leucopenia
- anemia aplastica
- piastrinopenia
- attacchi di gotta
- sonnolenza
- parestesia
- agitazione
- difficoltà a prendere sonno
- sincope
- annebbiamenti della vista
- palpitazioni
- dolori al torace
- ipotensione ortostatica
- ipovolemia
- trombosi venosa
- stitichezza
- secchezza della bocca
- nausea
- produzione di gas
- peso allo stomaco
- pancreatite
- colestasi intraepatica
- epatite
- esantemi
- alcalosi ipocloremica
- glicosuria
- iperglicemia
- orticaria
- porpora trombotica trombocitopenica
- angiopatia necrotizzante
- brividi
Interazioni
Interagisce con moltissimi farmaci e se assunto con il cibo si riduce l'irritazione, ma si riduce l'assorbimento.[3][6] L'alcol può aumentare gli effetti del farmaco sulla pressione sanguigna.[4]
Note
- ^ The Merck Index. 9th ed. Rahway, New Jersey: Merck & Co., Inc., 1976., p. 802
- ^ Osol, A. and J.E. Hoover, et al. (eds.). Remington's Pharmaceutical Sciences. 15th ed. Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Co., 1975., p. 873
- ^ a b c d e f (EN) PubChem, Metolazone, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 17 giugno 2024.
- ^ a b c d e AIFA, Zaroxolyn 5 mg compresse - Foglio illustrativo. URL consultato il 17 giugno 2024.
- ^ Remington's pharmaceutical sciences. XIII ed. Editor-in-Chief Eric W. Martin. Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1965. xii + 1954 pp. 21 × 29 cm. Price $23.50, in Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 55, n. 9, 1966-09, pp. 993, DOI:10.1002/jps.2600550934. URL consultato il 17 giugno 2024.
- ^ a b c d Gretchen Bond, Ghufran Adnan e Anterpreet Dua, Metolazone, StatPearls Publishing, 2024. URL consultato il 17 giugno 2024.
- ^ Kyunghee Yang, Kathleen Köck e Alexander Sedykh, An updated review on drug-induced cholestasis: Mechanisms and investigation of physicochemical properties and pharmacokinetic parameters, in Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 102, n. 9, 2013-09, pp. 3037–3057, DOI:10.1002/jps.23584. URL consultato il 17 giugno 2024.
- ^ Monimoy Banerjee e Taosheng Chen, Thiazide-like diuretic drug metolazone activates human pregnane X receptor to induce cytochrome 3A4 and multidrug-resistance protein 1, in Biochemical Pharmacology, vol. 92, n. 2, 2014-11, pp. 389–402, DOI:10.1016/j.bcp.2014.08.025. URL consultato il 17 giugno 2024.
- ^ (EN) PubChem, Metolazone Action Pathway, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 17 giugno 2024.
- ^ (EN) Claudia Temperini, Alessandro Cecchi e Andrea Scozzafava, Carbonic anhydrase inhibitors. Interaction of indapamide and related diuretics with 12 mammalian isozymes and X-ray crystallographic studies for the indapamide–isozyme II adduct, in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 18, n. 8, 2008-04, pp. 2567–2573, DOI:10.1016/j.bmcl.2008.03.051. URL consultato il 17 giugno 2024.
- ^ N H Cox e P Hodkin, Vasculitis due to metolazone, in Postgraduate Medical Journal, vol. 67, n. 791, 1º settembre 1991, p. 860, DOI:10.1136/pgmj.67.791.860. URL consultato il 17 giugno 2024.
Bibliografia
- British national formulary, Guida all’uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, agenzia italiana del farmaco, 2007.
- Lusofarmaco, Farmabank 2006, Salerno, momento medico, 2005.
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