LRRK2 |
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![](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d3/Protein_LRRK2_PDB_2ZEJ.png/250px-Protein_LRRK2_PDB_2ZEJ.png) |
PDBに登録されている構造 |
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PDB | オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj |
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識別子 |
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記号 | LRRK2, AURA17, DARDARIN, PARK8, RIPK7, ROCO2, leucine-rich repeat kinase 2, leucine rich repeat kinase 2 |
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外部ID | OMIM: 609007 MGI: 1913975 HomoloGene: 18982 GeneCards: LRRK2 |
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EC番号 | 2.7.11.1 |
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遺伝子の位置 (ヒト) |
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![12番染色体 (ヒト)](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e7/Ideogram_human_chromosome_12.svg/300px-Ideogram_human_chromosome_12.svg.png) | 染色体 | 12番染色体 (ヒト)[1] |
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| バンド | データ無し | 開始点 | 40,196,744 bp[1] |
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終点 | 40,369,285 bp[1] |
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遺伝子の位置 (マウス) |
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![15番染色体 (マウス)](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/13/Ideogram_house_mouse_chromosome_15.svg/260px-Ideogram_house_mouse_chromosome_15.svg.png) | 染色体 | 15番染色体 (マウス)[2] |
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| バンド | データ無し | 開始点 | 91,557,378 bp[2] |
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終点 | 91,700,323 bp[2] |
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遺伝子オントロジー |
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分子機能 | • protein homodimerization activity • signaling receptor complex adaptor activity • clathrin binding • co-receptor binding • トランスフェラーゼ活性 • GTPase activator activity • protein kinase activity • protein kinase A binding • peroxidase inhibitor activity • SNARE binding • ヌクレオチド結合 • identical protein binding • GTPase activity • syntaxin-1 binding • protein serine/threonine kinase activity • tubulin binding • transmembrane transporter binding • microtubule binding • MAP kinase kinase activity • GTP binding • ATP binding • GTP-dependent protein kinase activity • beta-catenin destruction complex binding • 血漿タンパク結合 • キナーゼ活性 • actin binding • magnesium ion binding
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細胞の構成要素 | • cytoplasmic vesicle • エンドソーム • エキソソーム • Wnt signalosome • neuronal cell body • trans-Golgi network • ミトコンドリア膜 • シナプス • 細胞質 • ミトコンドリア外膜 • synaptic vesicle membrane • 細胞体 • 小胞体 • 細胞膜 • 微絨毛 • ミトコンドリアマトリックス • dendrite cytoplasm • 成長円錐 • cell projection • 樹状突起 • リソソーム • neuron projection • Golgi-associated vesicle • ミトコンドリア • ミトコンドリア内膜 • autolysosome • 終末ボタン • 細胞内 • 膜 • 脂質ラフト • 神経繊維 • amphisome • multivesicular body, internal vesicle • シナプス小胞 • 封入体 • 細胞結合 • cytoplasmic side of mitochondrial outer membrane • 細胞質基質 • ゴルジ体 • postsynapse • 細胞外空間 • 細胞核 • intracellular membrane-bounded organelle • caveola neck • endoplasmic reticulum exit site • glutamatergic synapse • presynaptic cytosol • リボ核タンパク質
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生物学的プロセス | • lysosome organization • 酸化ストレスへの反応 • cellular response to dopamine • regulation of autophagy • positive regulation of autophagy • positive regulation of dopamine receptor signaling pathway • regulation of neuroblast proliferation • intracellular distribution of mitochondria • negative regulation of protein processing • negative regulation of protein processing involved in protein targeting to mitochondrion • protein localization to mitochondrion • positive regulation of canonical Wnt signaling pathway • オートファジー • neuromuscular junction development • リン酸化 • positive regulation of protein binding • regulation of branching morphogenesis of a nerve • mitochondrion localization • positive regulation of protein autoubiquitination • regulation of synaptic vesicle transport • positive regulation of protein phosphorylation • regulation of kidney size • regulation of synaptic vesicle exocytosis • positive regulation of MAP kinase activity • peptidyl-threonine phosphorylation • MAPK cascade • Wnt signalosome assembly • タンパク質リン酸化 • regulation of synaptic transmission, glutamatergic • 興奮性シナプス後電位 • negative regulation of hydrogen peroxide-induced cell death • regulation of dopamine receptor signaling pathway • 膜電位の制御 • 自己リン酸化 • regulation of mitochondrial fission • regulation of neuron maturation • reactive oxygen species metabolic process • positive regulation of programmed cell death • regulation of neuron death • regulation of mitochondrial depolarization • cellular response to oxidative stress • negative regulation of late endosome to lysosome transport • intracellular signal transduction • regulation of lysosomal lumen pH • negative regulation of GTPase activity • locomotory exploration behavior • Golgi organization • canonical Wnt signaling pathway • neuron projection morphogenesis • positive regulation of protein ubiquitination • regulation of canonical Wnt signaling pathway • exploration behavior • cellular response to organic cyclic compound • tangential migration from the subventricular zone to the olfactory bulb • regulation of protein kinase A signaling • calcium-mediated signaling • negative regulation of thioredoxin peroxidase activity by peptidyl-threonine phosphorylation • negative regulation of endoplasmic reticulum stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway • positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process • negative regulation of neuron death • negative regulation of protein targeting to mitochondrion • peptidyl-serine phosphorylation • determination of adult lifespan • negative regulation of excitatory postsynaptic potential • negative regulation of protein phosphorylation • neuron death • GTP metabolic process • negative regulation of autophagosome assembly • olfactory bulb development • cellular response to starvation • regulation of dendritic spine morphogenesis • 細胞分化 • エンドサイトーシス • negative regulation of protein binding • mitochondrion organization • cellular response to manganese ion • negative regulation of macroautophagy • 運動の調節 • positive regulation of GTPase activity • regulation of retrograde transport, endosome to Golgi • regulation of CAMKK-AMPK signaling cascade • positive regulation of histone deacetylase activity • endoplasmic reticulum organization • 精子形成 • 遺伝子発現調節 • negative regulation of neuron projection development • striatum development • タンパク質安定性の制御 • positive regulation of nitric-oxide synthase biosynthetic process • regulation of ER to Golgi vesicle-mediated transport • protein localization to endoplasmic reticulum exit site • neuron projection arborization • regulation of synaptic vesicle endocytosis • positive regulation of synaptic vesicle endocytosis • positive regulation of microglial cell activation • protein import into nucleus
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出典:Amigo / QuickGO |
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オルソログ |
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種 | ヒト | マウス |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (mRNA) | | |
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RefSeq (タンパク質) | | |
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場所 (UCSC) | Chr 12: 40.2 – 40.37 Mb | Chr 12: 91.56 – 91.7 Mb |
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PubMed検索 | [3] | [4] |
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ウィキデータ |
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LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2)は、Dardarin(バスク語で「震え」を意味する"dardara"に由来する)やPARK8(初期にパーキンソン病との関係が明らかにされたことに由来する)の名称でも知られるプロテインキナーゼであり、ヒトではLRRK2遺伝子によってコードされる[5]。LRRK2はロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーである。LRRK2遺伝子の変異はパーキンソン病やクローン病のリスクの増加と関係している[5][6]。
機能
LRRK2は、アルマジロリピート(ARM)領域、アンキリンリピート(英語版)(ANK)領域、ロイシンリッチリピート(LRR)ドメイン、キナーゼドメイン、GTPアーゼ(ROC)ドメイン、COR(C-terminal of ROC)ドメイン、WD40ドメインを持つ[7]。このタンパク質は主に細胞質に存在するが、ミトコンドリア外膜とも結合している。
LRRK2はパーキン(英語版)のC末端のR2 RINGフィンガードメインと相互作用し、パーキンはLRRK2のCORドメインと相互作用する。神経芽腫細胞やマウス皮質神経細胞において、LRRK2変異体の発現はアポトーシスによる細胞死を誘導する[8]。
常染色体優性型パーキンソン病への関与が示唆されている変異型LRRK2の発現は、in vivoと培養神経細胞の双方で神経突起の長さや分枝の減少を引き起こす[9]。この効果はマクロオートファジーの変化がその一因となっており[10][11][12][13][14]、プロテインキナーゼAによるオートファジータンパク質LC3(英語版)の調節によって阻害される[15]。G2019SやR1441C変異はシナプス後のカルシウムバランスの異常を引き起こし、マイトファジーによって樹状突起からミトコンドリアの過剰な除去をもたらす[16]。LRRK2はシャペロン介在性オートファジー(chaperone-mediated autophagy)の基質でもある[17]。
臨床的意義
LRRK2遺伝子の変異はパーキンソン病8型(PARK8)と関係している[18]。
G2019S変異ではキナーゼ活性の亢進がみられ、この変異は白人の家族性パーキンソン病の原因として比較的広くみられる[19]。この変異は孤発性パーキンソン病を引き起こしている可能性もある。変異が生じるグリシン残基は全ての生物種のキナーゼドメインで保存されている。
G2019S変異は、LRRK2遺伝子の変異としてパーキンソン病の原因となることが実証されている少数の例の1つである。G2019S変異は西洋諸国で最も一般的な変異であり、北アメリカの白人のパーキンソン病の全ての症例の約2%を占める。またこの変異は特定の集団に高頻度でみられ、アシュケナジムのパーキンソン病患者の約20%、北アフリカのベルベル人に祖先を持つパーキンソン病患者の約40%に見つかる[20][21]。
ゲノムワイド関連解析によってLRRK2はパーキンソン病だけでなくクローン病とも関係していることが示されており、この2つの疾患が共通した経路を持つことが示唆されている[22][23]。
出典
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000188906 - Ensembl, May 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000036273 - Ensembl, May 2017
- ^ Human PubMed Reference:
- ^ Mouse PubMed Reference:
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- ^ “Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology”. Neuron 44 (4): 601–7. (November 2004). doi:10.1016/j.neuron.2004.11.005. PMID 15541309.
- ^ 川上文貴; 市川尊文『パーキンソン病原因分子LRRK2によるTauの異常リン酸化機構』公益社団法人日本生化学会、2016年4月25日。doi:10.14952/seikagaku.2016.880248。https://doi.org/10.14952/SEIKAGAKU.2016.880248。2022年5月8日閲覧。
- ^ “Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) interacts with parkin, and mutant LRRK2 induces neuronal degeneration”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (51): 18676–81. (December 2005). Bibcode: 2005PNAS..10218676S. doi:10.1073/pnas.0508052102. PMC 1317945. PMID 16352719. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1317945/.
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- ^ “Role of autophagy in G2019S-LRRK2-associated neurite shortening in differentiated SH-SY5Y cells”. Journal of Neurochemistry 105 (3): 1048–56. (May 2008). doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05217.x. PMC 2361385. PMID 18182054. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2361385/.
- ^ “Disrupted autophagy leads to dopaminergic axon and dendrite degeneration and promotes presynaptic accumulation of α-synuclein and LRRK2 in the brain”. The Journal of Neuroscience 32 (22): 7585–93. (May 2012). doi:10.1523/JNEUROSCI.5809-11.2012. PMC 3382107. PMID 22649237. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3382107/.
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- ^ Cai, Huaibin, ed (April 2011). “Dopaminergic neuronal loss, reduced neurite complexity and autophagic abnormalities in transgenic mice expressing G2019S mutant LRRK2”. PLOS ONE 6 (4): e18568. Bibcode: 2011PLoSO...618568R. doi:10.1371/journal.pone.0018568. PMC 3071839. PMID 21494637. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3071839/.
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- ^ “Interplay of LRRK2 with chaperone-mediated autophagy”. Nature Neuroscience 16 (4): 394–406. (April 2013). doi:10.1038/nn.3350. PMC 3609872. PMID 23455607. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3609872/.
- ^ “Entrez Gene: LRRK2 leucine-rich repeat kinase 2”. 2022年5月11日閲覧。
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- ^ “LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson's disease in North African Arabs”. The New England Journal of Medicine 354 (4): 422–3. (January 2006). doi:10.1056/NEJMc055540. PMID 16436781.
- ^ “Genomewide association studies and assessment of the risk of disease”. The New England Journal of Medicine 363 (2): 166–76. (July 2010). doi:10.1056/NEJMra0905980. PMID 20647212.
- ^ “Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies”. Lancet 377 (9766): 641–9. (February 2011). doi:10.1016/S0140-6736(10)62345-8. PMC 3696507. PMID 21292315. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3696507/.
関連文献
- “Altered alpha-synuclein homeostasis causing Parkinson's disease: the potential roles of dardarin”. Trends in Neurosciences 28 (8): 416–21. (August 2005). doi:10.1016/j.tins.2005.05.009. PMID 15955578.
- “LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights”. Trends in Neurosciences 29 (5): 286–93. (May 2006). doi:10.1016/j.tins.2006.03.006. PMID 16616379.
- “PARK8 LRRK2 parkinsonism”. Current Neurology and Neuroscience Reports 6 (4): 287–94. (July 2006). doi:10.1007/s11910-006-0020-0. PMID 16822348.
- “The pleomorphic pathology of inherited Parkinson's disease: lessons from LRRK2”. Current Neurology and Neuroscience Reports 6 (5): 355–7. (September 2006). doi:10.1007/s11910-996-0013-z. PMID 16928343.
- “The importance of LRRK2 mutations in Parkinson disease”. Archives of Neurology 63 (9): 1225–8. (September 2006). doi:10.1001/archneur.63.9.1225. PMID 16966498.
- “Clinical and pathologic features of families with LRRK2-associated Parkinson's disease”. Parkinson's Disease and Related Disorders. (2006). 221–229. doi:10.1007/978-3-211-45295-0_34. ISBN 978-3-211-28927-3. PMID 17017533
- Gasser, T. (2006). “Molecular genetic findings in LRRK2 American, Canadian and German families”. Parkinson's Disease and Related Disorders. 231–234. doi:10.1007/978-3-211-45295-0_35. ISBN 978-3-211-28927-3. PMID 17017534
- “Identification of a common genetic risk variant (LRRK2 Gly2385Arg) in Parkinson's disease”. Annals of the Academy of Medicine, Singapore 35 (11): 840–2. (November 2006). PMID 17160203.
外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on LRRK2-Related Parkinson Disease
- LRRK2 protein, human - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス(英語)