Nusinersen

Nusinersen
Chemische structuur
Nusinersen
Farmaceutische gegevens
Halveringstijd (t1/2) 135–177 dagen (liquor), 63–87 dagen (plasma)
Uitscheiding renaal
Gebruik
Merknamen Spinraza
Toediening spinaal
Databanken
CAS-nummer 1258984-36-9
ATC-code M09AX07
PubChem 124037382
DrugBank DB13161
Chemische gegevens
Molecuulformule C234H323N61Na17O128P17S17
Molmassa 7501 g/mol
Portaal  Portaalicoon   Geneeskunde

Nusinersen,[1] op de markt gebracht als Spinraza,[2] is een medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van spinale musculaire atrofie (SMA), een zeldzame neuromusculaire aandoening.[3] In december 2016 werd nusinersen het eerste goedgekeurde medicijn dat werd gebruikt bij de behandeling van deze aandoening.

Nusinersen kostte vanaf 2019 in de Verenigde Staten $750.000 in het eerste jaar en daarna de helft.[4] Nusinersen heeft de status van weesgeneesmiddel in de Verenigde Staten en de Europese Unie.[5]

Medisch gebruik

Het middel wordt gebruikt voor de behandeling van spinale spieratrofie die geassocieerd is met een mutatie in het SMN1- gen. Het wordt rechtstreeks toegediend met behulp van injectie in het ruggenmergvocht.[6]

In klinische onderzoeken stopte het medicijn de ziekteprogressie. Bij ongeveer 60% van de zuigelingen die lijden aan SMA type 1, verbetert het de motorische functie.[6]

Bijwerkingen

Patiënten die met nusinersen werden behandeld, hadden een verhoogd risico op infecties van de bovenste en onderste luchtwegen en congestie, oorinfecties, constipatie, verslikken, kinderziekten en scoliose. Het risico bestaat dat de groei van baby's en kinderen wordt belemmerd. Bij oudere klinische proefpersonen waren de meest voorkomende bijwerkingen hoofdpijn, rugpijn en andere bijwerkingen van de spinale injectie.[6]

Hoewel niet waargenomen bij patiënten in de test, zijn trombocytopenie en nierbeschadiging theoretische risico's voor antisense geneesmiddelen en daarom moeten bloedplaatjes en nierfunctie tijdens de behandeling worden gecontroleerd.[6]

In de zomer van 2018 zijn er verschillende gevallen van normaledrukhydrocefalie bij kinderen en volwassenen die behandeld werden met nusinersen aan het licht gekomen maar het blijft onduidelijk of dit medicatiegerelateerd was.[7]

Farmacologie

Spinale musculaire atrofie wordt veroorzaakt door mutaties in het SMN1-gen dat codeert voor het SMN -eiwit. Patiënten overleven dankzij kleine hoeveelheden van het SMN-eiwit dat geproduceerd wordt met het SMN2-gen. Nusinersen moduleert alternatieve splicing van het SMN2-gen, waarbij het functioneel wordt omgezet in het SMN1-gen, waardoor het niveau van SMN-eiwit in het centraal zenuwstelsel wordt verhoogd.[8]

Het medicijn verspreidt zich over het centraal zenuwstelsel en perifere weefsels.[6]

De halveringstijd wordt geschat op 135 tot 177 dagen in het hersenvocht en 63 tot 87 dagen in bloedplasma. Het medicijn wordt gemetaboliseerd via exonuclease (3'- en 5 ')-gemedieerde hydrolyse en heeft geen interactie met CYP450-enzymen.[6] De primaire eliminatieroute is waarschijnlijk renaal voor zowel nusinersen en zijn metabolieten.

Chemie

Nusinersen is een antisense oligonucleotide waarin de 2'-hydroxygroepen van de ribofuranosylringen zijn vervangen door 2'- O -2-methoxyethylgroepen en de fosfaatbindingen zijn vervangen door fosforothioaatbindingen.[6][8][9]

Geschiedenis

Nusinersen werd ontwikkeld in samenwerking tussen Adrian Krainer van Cold Spring Harbor Laboratory en Ionis Pharmaceuticals (voorheen Isis Pharmaceuticals).[10][11][12][13] Het aanvankelijke werk met betrekking tot nusinersen werd gedaan door dr. Ravindra Singh en collega's aan de University of Massachusetts Medical School, gefinancierd door Cure SMA.[14]

Vanaf 2012 werkte Ionis samen met Biogen bij de ontwikkeling en in 2015 verwierf Biogen een exclusieve licentie voor het middel voor een licentievergoeding van 75 miljoen dollar, betalingen tot 150 miljoen dollar bij het bereiken van mijlpalen en daarna gedifferentieerde royalty's. Biogen betaalde ook de ontwikkelingskosten na het nemen van de licentie. De licentie voor Biogen omvatte licenties voor intellectueel eigendom die Ionis had verkregen van Cold Spring Harbor Laboratory en University of Massachusetts.[15]

In november 2016 werd de nieuwe geneesmiddelaanvraag geaccepteerd in het kader van het prioriteitsbeoordelingsproces van de FDA op basis van de fase III-studie en bestaande behoefte, en werd op dat moment ook geaccepteerd voor beoordeling bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).[16][4] Het werd goedgekeurd door de FDA in december 2016 en door EMA in mei 2017 als het eerste medicijn tegen spinale spieratrofie.[17][18] Vervolgens werd nusinersen goedgekeurd voor de behandeling van SMA in Canada (juli 2017),[19] Japan (juli 2017),[20] Brazilië (augustus 2017)[21] en Zwitserland (september 2017).[22]

Kosten

Nusinersen kost in de Verenigde Staten 125.000 dollar per injectie wat de behandelingskosten op 750.000 dollar in het eerste jaar en 375.000 in volgende jaren brengt. Volgens The New York Times plaatst dit nusinersen "onder de duurste medicijnen ter wereld".[4]

In oktober 2017 werd nusinersen in Denemarken aanbevolen voor gebruik bij slechts een kleine groep met SMA type 1 (jonge baby's). Het middel werd geweigerd als standaardbehandeling voor alle andere SMA-patiënten vanwege de "onredelijk hoge prijs" in verhouding tot het verwachte resultaat.[23]

In augustus 2018 heeft het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) dat de kosteneffectiviteit van therapieën voor de NHS in Engeland en Wales afweegt, afgeraden om nusinersen aan te bieden aan mensen met SMA.[24] Kinderen met SMA type 1 werden in het VK behandeld met het door Biogen gefinancierde Expanded Access-programma; na het inschrijven van 80 kinderen werd de regeling in november 2018 gesloten voor nieuwe patiënten.[25] In mei 2019 kwam NICE echter op hun standpunt terug en kondigde aan om nusinersen aan te bevelen voor een brede groep SMA-patiënten voor een periode van 5 jaar.[26][27]

De Irish Health Service Executive besloot in februari 2019 dat nusinersen te duur was om te vergoeden, onder vermelding dat de kosten in het eerste jaar ongeveer € 600.000 per patiënt zouden bedragen en daarna ongeveer € 380.000 "met een geschat budgeteffect van meer dan € 20 miljoen over een periode van vijf jaar "voor de 25 kinderen met SMA die in Ierland wonen. Zowel de fabrikant als de patiëntengroepen betwistten de cijfers en wezen erop dat de werkelijke prijsafspraken voor Ierland in overeenstemming zijn met de onderhandelde prijs voor het Beneluxa- initiatief waar Ierland sinds juni 2018 lid van is.[28]

Vanaf mei 2019 was nusinersen beschikbaar in de openbare gezondheidszorg in meer dan 40 landen.[29]

  • Finkel, Richard S (2016). Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: A phase 2, open-label, dose-escalation study. The Lancet 388 (10063): 3017–3026. PMID 27939059. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31408-8.
  • (en) Cut and Paste: Treating Spinal Muscular Atrophy with Nusinersen. Youreka Science. Gearchiveerd op 28 mei 2019. Geraadpleegd op 28 mei 2019.
  • (en) Spinraza access by country. TreatSMA. Geraadpleegd op 28 mei 2019.
Bronnen, noten en/of referenties
  • Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Nusinersen op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
  1. ↑ International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended International Nonproprietary Names: List 74 413–414. World Health Organization. Geraadpleegd op 13 March 2017.
  2. ↑ Nusinersen. AdisInsight. Geraadpleegd op 1 January 2017.
  3. ↑ (en) Ottesen, Eric W. (1 januari 2017). ISS-N1 makes the first FDA-approved drug for spinal muscular atrophy. Translational Neuroscience 8 (1): 1–6. ISSN: 2081-6936. PMID 28400976. PMC 5382937. DOI: 10.1515/tnsci-2017-0001.
  4. ↑ a b c Katie Thomas, "Costly Drug for Fatal Muscular Disease Wins F.D.A. Approval", New York Times, 30 december 2016.
  5. ↑ Nusinersen. UK Specialist Pharmacy Service. Gearchiveerd op 13 april 2019. Geraadpleegd op 31 december 2016.
  6. ↑ a b c d e f g Nusinersen US Label. FDA (December 2016). For updates see FDA index page for NDA 209531
  7. ↑ (en) (1 augustus 2018). New warning of nusinersen-related communicating hydrocephalus. Reactions Weekly 1714 (1): 3. ISSN: 1179-2051. DOI: 10.1007/s40278-018-50183-2.
  8. ↑ a b Zanetta, C (1 January 2014). Molecular Therapeutic Strategies for Spinal Muscular Atrophies: Current and Future Clinical Trials. Clinical Therapeutics 36 (1): 128–140. PMID 24360800. DOI: 10.1016/j.clinthera.2013.11.006.
  9. ↑ Peng Wen Pao, Keng Boon Wee, Woon Chee Yee and Zacharias Aloysius DwiPramono (April 2014). Dual Masking of Specific Negative Splicing Regulatory Elements Resulted in Maximal Exon 7 Inclusion of SMN2 Gene. Molecular Therapy 22: 854–861. PMID 24317636. PMC 3982506. DOI: 10.1038/mt.2013.276. The sequence of nusinersen (UCACUUUCAUAAUGCUGG) is listed as N1-Hua in Table I.
  10. ↑ Garber, K (11 October 2016). Big win possible for Ionis/Biogen antisense drug in muscular atrophy.. Nature Biotechnology 34 (10): 1002–1003. PMID 27727217. DOI: 10.1038/nbt1016-1002.
  11. ↑ Wadman, Meredith (23 december 2016). Updated: FDA approves drug that rescues babies with fatal neurodegenerative disease. Science.
  12. ↑ Offord, Catherine, "Oligonucleotide Therapeutics Near Approval", The Scientist, 1 december 2016.
  13. ↑ Tarr, Peter, "CSHL FDA approval of life-saving SMA drug is hailed by its researcher-inventor at CSHL", Cold Spring Harbor Laboratory, 24 december 2016. Gearchiveerd op 1 januari 2017. Geraadpleegd op 8 maart 2020.
  14. ↑ Therapeutic Approaches. www.curesma.org. Cure SMA. Gearchiveerd op 1 januari 2017. Geraadpleegd op 1 January 2017.
  15. ↑ "Press release: Biogen and Ionis Pharmaceuticals Report Nusinersen Meets Primary Endpoint at Interim Analysis of Phase 3 ENDEAR Study in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy | Biogen Media", Biogen, August 1, 2016. Gearchiveerd op 10 augustus 2017. Geraadpleegd op 8 maart 2020.
  16. ↑ Regulatory Applications for SMA Therapy Nusinersen Accepted in US, EU. BioNews Services, LLC. Gearchiveerd op 15 augustus 2020. Geraadpleegd op 15 november 2016.
  17. ↑ Grant, Charley, Surprise Drug Approval Is Holiday Gift for Biogen (27 december 2016). Geraadpleegd op 27 december 2016.
  18. ↑ Spinraza (nusinersen). European Medicines Agency. Gearchiveerd op 28 oktober 2017. Geraadpleegd op 27 oktober 2017.
  19. ↑ "Biogen's SPINRAZA™ (nusinersen) Receives Notice of Compliance from Health Canada for the Treatment of 5q Spinal Muscular Atrophy (SMA)", Cision, 4 juli 2017. Gearchiveerd op 4 december 2017. Geraadpleegd op 8 maart 2020.
  20. ↑ Biogen to launch Spinraza in Japan soon (10 juli 2017).
  21. ↑ (pt) Remédio inédito para atrofia muscular espinhal é liberado (25 augustus 2017).
  22. ↑ (de) Spinraza – Zulassung nun auch in der Schweiz. SMA Schweiz (30 september 2017).
  23. ↑ Medicinrådet siger nej til lægemiddel til børn med muskelsvind: 'Urimeligt' dyrt Retrieved October 13, 2017.
  24. ↑ (en) "Biogen's pricey muscle drug Spinraza too costly for Britain", Reuters, 13 augustus 2018. Geraadpleegd op 28 mei 2019.
  25. ↑ "Biogen statement on Expanded Access Programme", Muscular Dystrophy UK, 2 december 2018. Geraadpleegd op 27 February 2019.
  26. ↑ NICE recommends first ever treatment for children with rare muscle-wasting condition. National Institute of Health and Care Excellence (15 May 2019). Gearchiveerd op 28 mei 2019. Geraadpleegd op 28 mei 2019.
  27. ↑ Nusinersen for treating spinal muscular atrophy. NICE Technology appraisal guidance [TA588 2019]
  28. ↑ "Drugmaker urges HSE to revisit pricing of muscle-wasting disease treatment", Irish Times, 25 February 2019. Geraadpleegd op 27 February 2019.
  29. ↑ (en) Spinraza access by country. TreatSMA. Geraadpleegd op 28 mei 2019.