Temsirolimus

Temsirolimus

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)-2-metylopropanian (1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-dihydroksy-10,21-dimetoksy-6,8,12,14,20,26-heksametylo-1,5,11,28,29-pentaokso-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-tetrakozahydro-3H-23,27-epoksypirydo[2,1-c][1,4]oksazacyklohentriakontin-3-ylo]propylo}-2-metoksycykloheksylu Inne nazwy i oznaczenia CCI-779, nazwa handlowa: Torisel
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C56H87NO16
Masa molowa	1030,28 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	162635-04-3
PubChem	6918289
DrugBank	DB06287
InChI InChI=1S/C56H87NO16/c1-33-17-13-12-14-18-34(2)45(68-9)29-41-22-20-39(7)56(67,73-41)51(63)52(64)57-24-16-15-19-42(57)53(65)71-46(30-43(60)35(3)26-38(6)49(62)50(70-11)48(61)37(5)25-33)36(4)27-40-21-23-44(47(28-40)69-10)72-54(66)55(8,31-58)32-59/h12-14,17-18,26,33,35-37,39-42,44-47,49-50,58-59,62,67H,15-16,19-25,27-32H2,1-11H3/b14-12+,17-13+,34-18+,38-26+/t33-,35-,36-,37-,39-,40+,41+,42+,44-,45+,46+,47-,49-,50+,56-/m1/s1 InChIKey CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2016-12-11] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Substancja nie jest klasyfikowana jako niebezpieczna według kryteriów GHS (na podstawie podanej karty charakterystyki).
Klasyfikacja medyczna
ATC	L01EG01
Farmakokinetyka Wydalanie kał 78%, mocz
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania dożylnie
Multimedia w Wikimedia Commons

Temsirolimus – syntetyczny organiczny związek chemiczny, selektywny inhibitor kinazy mTOR^[1], analog sirolimusu, który jest stosowany jako lek onkologiczny.

Temsirolimus jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka^[2]:

• upłynęło mniej niż 1 rok od rozpoznania
• sprawność w skali Karnofsky’ego 60 lub 70
• stężenie hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy
• skorygowane stężenie wapnia >10 mg/dl
• aktywność dehydrogenazy mleczanowej przekraczająca >5 razy górną granicę normy
• więcej niż 1 narząd objęty przerzutami^[3]

Ten lek jest też stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza^[4].

Ze względu na niską liczbę pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i chłoniakiem z komórek płaszcza, choroby te uważa się za rzadkie; w związku z tym w dniach 6 kwietnia 2006 r. (w przypadku raka nerkowokomórkowego) i 6 listopada 2006 r. (w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza) preparat Torisel uznano za lek sierocy (lek stosowany w rzadkich chorobach)^[5].

Temsirolimus wiąże wewnątrzkomórkowe białko (FKBP-12), zaś powstały w ten sposób kompleks wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, kontrolującej podział komórek. In vitro, przy wysokim stężeniu (10–20 μM) i nieobecności FKBP-12 temsirolimus może wiązać i hamować mTOR. Zaobserwowano dwufazową odpowiedź na dawkę hamowania wzrostu komórek. Wysokie stężenie powoduje całkowite zahamowanie wzrostu komórek in vitro, podczas gdy hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsirolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o ok. 50%. Hamowanie aktywności mTOR powoduje zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 przy stężeniu nanomolarnym oraz zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym, wynikające z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy takich, jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa. Zahamowanie aktywności mTOR w kompleksie blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K, oba poniżej mTOR w kaskadzie P13 kinazy/AKT), które kontrolują podział komórek^[6]. Oprócz regulowania cyklu komórkowego białek, kinaza mTOR może regulować translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2 alfa. Są to czynniki transkrypcyjne regulujące zdolność nowotworów do adaptacji do mikrośrodowisk hipoksyjnych oraz produkcji czynnika odpowiedzialnego za angiogenezę – naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF). Przeciwnowotworowe działanie temsirolimusu może więc w części wynikać również z jego zdolności obniżania poziomów HIF i VEGF w nowotworze lub jego mikrośrodowisku, co hamuje rozwój naczyń krwionośnych^[7].

Jako główny metabolit po podaniu dożylnym u ludzi obserwowano syrolimus, mający równie silne działanie co temsirolimus. W badaniach metabolizmu temsirolimusu in vitro obserwowano powstawanie syrolimusu, seco-temsirolimusu i seco-syrolimusu; dodatkowymi drogami metabolizmu były hydroksylowanie, redukcja i demetylowanie.

Najcięższe działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu to reakcje nadwrażliwości/reakcje w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), hiperglikemia/nietolerancja glukozy, zakażenia, śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc), hiperlipidemia, krwawienie wewnątrzczaszkowe, niewydolność nerek, perforacja jelit, powikłania w gojeniu ran.

Najczęstsze (≥30%) działania niepożądane (wszystkie stopnie) związane ze stosowaniem produktu: niedokrwistość, nudności, wysypkę (w tym wysypkę, wysypkę świądową, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę krostkową), jadłowstręt, obrzęk (w tym obrzęk, obrzęk twarzy i obrzęki obwodowe) oraz osłabienie. Zaobserwowano przypadki zaćmy u niektórych pacjentów otrzymujących równocześnie temsirolimus i interferon-α^[8]. Wyniki badania 3 fazy sugerują, że może istnieć większe prawdopodobieństwo wystąpienia pewnych działań niepożądanych, w tym obrzęku twarzy i zapalenia płuc, u pacjentów w podeszłym wieku^[9].

• Oficjalna strona produktu Torisel. torisel.com. [zarchiwizowane z tego adresu (2018-04-13)].