Torcetrapib

Ten artykuł należy dopracować: od 2017-02 → zweryfikować treść i dodać przypisy, od 2017-02 → dodać wiarygodne źródła medyczne w postaci przypisów (informacje medyczne muszą być poparte dowodami naukowymi), od 2017-02 → zaktualizować na podstawie najświeższych informacji, od 2017-02 → dodać przypisy do treści niemających odnośników do źródeł. Dokładniejsze informacje o tym, co należy poprawić, być może znajdują się w dyskusji tego artykułu. Po wyeliminowaniu niedoskonałości należy usunąć szablon {{Dopracować}} z tego artykułu.

Torcetrapib

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]metylo-metoksykarbonyloamino}-2-etylo-6-(trifluorometylo)-3,4-dihydro-2H-chinolino-1-karboksylan etylu
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C26H25F9N2O4
Masa molowa	600,47 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	262352-17-0
PubChem	159325
DrugBank	DB06281
InChI InChI=1S/C26H25F9N2O4/c1-4-18-12-21(19-11-15(24(27,28)29)6-7-20(19)37(18)23(39)41-5-2)36(22(38)40-3)13-14-8-16(25(30,31)32)10-17(9-14)26(33,34)35/h6-11,18,21H,4-5,12-13H2,1-3H3/t18-,21+/m1/s1 InChIKey CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2023-09-08] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanego źródła[1] Uwaga Zwroty H H302 Zwroty P P264, P270, P301+P312, P501
Multimedia w Wikimedia Commons

Torcetrapib – organiczny związek chemiczny otrzymany przez firmę Pfizer, który miał być rewolucją w leczeniu miażdżycy, jednak wskutek doniesień komisji nadzorującej badanie, został wycofany (2 grudnia 2006)^[2] z dalszych badań, wskutek zwiększonej o 60%^[3] śmiertelności wśród osób go zażywających.

Firma Pfizer prowadziła badania nad nową substancją, które pochłonęły 1 miliard dolarów przez 15 lat. Substancja jest antagonistą białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP) i jego korzystne działanie miało opierać się na zwiększeniu poziomu cholesterolu HDL, czyli substancji mającej działanie przeciwmiażdżycowe. Według zamysłu Pfizera, lek miał być stosowany w preparacie złożonym, wspólnie z produkowaną również przez Pfizera atorwastatyną, która z kolei obniża poziom cholesterolu LDL. Stało się to przyczyną oskarżeń Pfizera, iż uniemożliwia stosowanie przyszłego leku, z preparatami obniżającymi stężenie LDL produkowanymi przez inne firmy^[4].

W momencie wycofania się z dalszych badań nad torcetrapibem akcje Pfizera spadły na giełdzie o ponad 10%^[5].

Torcetrapib zwiększał poziom HDL o 61%^[6] co jak sądzono, wpłynie na cofanie się zmian miażdżycowych. Jednakże w badaniach ILLUSTARTE i RADIANCE nie wykazano cofania się tych zmian, a badanie RADIANCE dodatkowo wykazało, że podczas stosowania torcetrapibu dochodzi do podwyższenia wartości ciśnienia tętniczego średnio o 5,1%.

Aktualnie jedyną substancją, która w trakcie badań klinicznych wykazuje działanie powodujące cofanie się zmian miażdżycowych jest apolipoproteina A-I Milano.

U człowieka główną drogą przekazywania zestryfikowanego cholesterolu z HDL do wątroby jest tzw. droga pośrednia. Polega ona na przenoszeniu za pomocą CETP cholesterolu z HDL na VLDL, których większość jest następnie internalizowana przez hepatocyty za pomocą receptora apo B/E (i apoliproteiny E), a reszta podlega działaniu HTGL – powstają LDL. 75% LDL jest wyłapywane przez hepatocyty, endocytozowane i hydrolizowane. Pozostała część wychwytywana jest przez tkanki obwodowe.

W przypadku inhibicji CETP przez torcetrapib zahamowaniu ulega główna droga degradacji HDL (co powoduje wzrost stężenia), ale również główna droga oddawania cholesterolu z HDL do wątroby, w związku z czym pomimo wzrostu stężenia HDL w organizmie, traci on swoje właściwości wymiatające cholesterol, przeciwmiażdżycowe i antyoksydacyjne, a stężenie cholesterolu wzrasta (również na skutek braku mechanizmu „down regulation” HMG-CoA). Jest to efekt niepożądany, ponieważ ma działanie aterogenne.