Eszopiclona
Eszopiclona Alerta sobre risco à saúde | |
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Nome IUPAC | (S)-(+)-6-(5-cloro-2-piridinil)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazina-5-il-4-metil-1-piperazinocarboxilato |
Identificadores | |
Número CAS | 138729-47-2 |
PubChem | 969472 |
DrugBank | DB00402 |
ChemSpider | 839530 |
ChEBI | 53760 |
Código ATC | N05CF04 |
SMILES |
|
Primeiro nome comercial ou de referência | Lunesta |
Propriedades | |
Fórmula química | C17H17ClN6O3 |
Massa molar | 388.79 g mol-1 |
Aparência | Branco a amarelo pálido[1] |
Ponto de fusão | 202-204 °C[1] |
Ponto de ebulição | 580,7 ± 50,0 °C[1] |
Solubilidade em água | insolúvel[2] |
Solubilidade | solúvel em clorofórmio[2] |
Farmacologia | |
Biodisponibilidade | 52–59% |
Via(s) de administração | Oral |
Metabolismo | Hepático |
Meia-vida biológica | 6 horas |
Excreção | Renal |
Classificação legal | Lista de substâncias sujeitas a controle especial - Lista B1 (BR)
|
Página de dados suplementares | |
Estrutura e propriedades | n, εr, etc. |
Dados termodinâmicos | Phase behaviour Solid, liquid, gas |
Dados espectrais | UV, IV, RMN, EM |
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde. |
A eszopiclona (DCI; nomes comerciais: Lunesta, Prysma, Ezonia, entre outros) é um medicamento hipnótico sedativo da classe dos não benzodiazepínicos.[3][4] Nos Estados Unidos, foi aprovado em 2004 pela FDA.[5] Em 2017, era o 214º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de dois milhões de prescrições.[6][7] A eszopiclona não é vendida na União Europeia, pois em 2009 a Agência Europeia de Medicamentos determinou que este era um fármaco muito semelhante à zopiclona para ser considerado um novo produto patenteável.
É utilizado para tratamento terapêutico em adultos com insônia primária ou comórbida,[8] reduzindo o tempo de início do sono prolongando e sua qualidade de maneira eficiente, ao ativar os receptores GABA que estão envolvidos no processo de adormecer. É o estereoisômero –S da zopiclona e possui maior meia-vida biológica que a zopiclona.[9] Age na subunidade α-1 dos receptores GABA (principal neurotransmissor inibitório), localizados no sistema nervoso central (SNC), de forma seletiva, promovendo um efeito hipnótico, porém não tão seletivo quanto o zolpidem, mostrado em estudos mais recentes. Em estudos, foi verificado que ele não causa dependência, tolerância ou abuso, entretanto, pode causar perdas de memória de forma não muito assinalada.[10] Embora sejam promovidos e atribuídos com melhores benefícios e menos efeitos colaterais do que os benzodiazepínicos, não há evidência significante das diferenças clínicas entre ambas as categorias farmacológicas. As evidências apontam um benefício leve a moderado por até seis meses.[11] A eszopiclona é classificada como uma ciclopirrolona.[12]
Os efeitos colaterais comuns incluem dor de cabeça, boca seca, náusea e tontura.[13] Os efeitos colaterais graves podem incluir pensamentos suicidas, abuso, alucinações e angioedema. Maior cuidado é recomendado em pacientes com doenças hepáticas e pessoas idosas. A redução rápida da dose pode resultar em abstinência aguda, por isso recomenda-se a retirada gradual do fármaco.
Usos médicos
Uma metanálise de 2018 avaliou que a eszopiclona produziu uma melhora moderada no início e na manutenção do sono. Os autores sugerem que a eszopiclona fornece um tratamento eficaz de curto prazo para a insônia. A dose inicial recomendada varia entre 1 e 2mg.[11][14] O uso prolongado deve ser evitado, especialmente em idosos.[15]
Pessoas idosas
Os novos medicamentos hipnóticos sedativos, incluindo eszopiclona, são mais prescritos para idosos do que para pacientes mais jovens, apesar dos benefícios da medicação serem geralmente inexpressivos. Deve-se ter cuidado ao escolher o hipnótico, e se a terapia medicamentosa for iniciada, deve ser iniciada na dose mais baixa possível a fim de minimizar os efeitos colaterais.[16]
Em 2015, a American Geriatrics Society revisou as informações de segurança sobre a eszopiclona e medicamentos semelhantes e concluiu que os "hipnóticos agonistas do receptor de benzodiazepina não benzodiazepínicos (eszopiclona, zaleplona, zolpidem) devem ser evitados sem levar em consideração a duração do uso por causa de sua associação aos danos e sua eficácia mínima no tratamento da insônia [em idosos]."[17]
Uma extensa revisão da literatura médica sobre o tratamento da insônia nos idosos descobriu que há evidências consideráveis da eficácia e durabilidade dos tratamentos não medicamentosos para a insônia em adultos de todas as idades e que essas intervenções são subutilizadas. Em comparação com os benzodiazepínicos, os não benzodiazepínicos sedativo-hipnóticos, incluindo a eszopiclona, oferecem poucas vantagens clínicas na eficácia ou tolerabilidade em pessoas idosas. Verificou-se que os novos agentes com novos mecanismos de ação e perfis de segurança melhorados, como os agonistas do receptor de melatonina, são promissores para o tratamento da insônia crônica em pessoas idosas. Concluiu-se que mais pesquisas são necessárias para avaliar os efeitos a longo prazo do tratamento com drogas Z e a estratégia de manejo mais adequada para idosos com insônia crônica.[18]
Uma metanálise de 2009 encontrou uma taxa mais alta de infecções.[19]
Efeitos colaterais
Os fármacos para dormir, incluindo \eszopiclona, foram associadas a um risco aumentado de morte.[20]
A hipersensibilidade à eszopiclona é uma contraindicação ao seu uso. Alguns efeitos colaterais são mais comuns do que outros. As recomendações sobre o uso de eszopiclona podem ser alteradas por comorbidades de saúde. Essas condições ou circunstâncias podem ocorrer em pessoas que com metabolismo reduzido e/ou outras condições. A presença de insuficiência hepática, lactação e atividades que requerem atenção mental (por exemplo, dirigir) devem ser consideradas ao determinar a frequência e a dosagem.[12][21]
- Alterações do paladar[12]
- Enxaqueca[12]
- Edema periférico[21]
- Dor no peito
- Mudanças comportamentais[12]
- Depressão[12][21]
- Alucinações[12][21]
- Boca seca[12]
- Exantema
- Alterações nos padrões de sono[12]
- Tontura[12]
- Disfunções gastrointestinais
- Diminuição da libido
- Cólica menstrual
- Comportamento agressivo[21]
- Confusão mental[21]
- Agitação psicomotora[21]
- Ideação suicida[21]
- Despersonalização[21]
- Amnésia[21]
Dependência
O uso de eszopiclona pode causar dependência física e psicológica.[12][22] O risco de abuso e dependência é variável e depende da dose e duração do tratamento. O risco é maior em pacientes com histórico de abuso de álcool ou outras drogas e com histórico de transtornos psiquiátricos.
Abuso
Um estudo sobre o potencial de abuso de eszopiclona descobriu que em pessoas com histórico de abuso de benzodiazepínicos, a eszopiclona em doses de 6 e 12mg produziu efeitos semelhantes aos do diazepam 20mg. O estudo descobriu que com essas doses duas ou mais vezes maiores do que as doses máximas recomendadas, ocorreu um aumento dos relatos de amnésia, sedação, sonolência e alucinações. Isso foi observado tanto na eszopiclona quanto no diazepam (Valium).
Overdose
De acordo com o US Prescribing Information, overdoses de eszopiclona foram relatadas, com ingestão de até 90 vezes superior à dose recomendada e houve recuperação total do paciente, de modo que é uma substância segura em relação a overdose. A edição de maio de 2014 do US Prescribing Information relata que fatalidades ocorreram apenas em casos em que a eszopiclona foi combinada com outras drogas, especialmente as depressoras do Sistema Nervoso Central, como álcool, fenotiazinas e alguns antidepressivos que possuem propriedades sedativas (como amitriptilina, mirtazapina, entre outros).[23] Uma metanálise de 2009 encontrou uma taxa 44% maior de infecções leves, como faringite ou sinusite, em pessoas que tomam eszopiclona ou outros medicamentos hipnóticos em comparação com aqueles que tomam um placebo.[24]
Interações medicamentosas
Há um risco aumentado de depressão do sistema nervoso central (SNC) quando a eszopiclona é admistrada junto com outros agentes depressores do SNC, incluindo antipsicóticos, hipnóticos sedativos (como barbitúricos ou benzodiazepínicos), anti-histamínicos, opioides, fenotiazinas e alguns antidepressivos. Também há um risco aumentado de depressão do sistema nervoso central quando a eszopiclona é ingerida com outros medicamentos que inibem as atividades metabólicas da enzima CYP3A4 do fígado. Os medicamentos que inibem este sistema enzimático incluem nelfinavir, ritonavir, cetoconazol, itraconazol e claritromicina.[12]
O álcool também potencializa os efeitos da eszopiclona.[12]
Farmacologia
A eszopiclona atua como um modulador alostérico positivo e age sobretudo no mesmo local de ligação dos benzodiazepínicos, mas possui maior afinida com o receptor GABAA.[25] A eszopiclona é rapidamente absorvida após administração oral, com níveis séricos de pico entre 0,45 e 1,3 horas.[26][12] A meia-vida de eliminação da eszopiclona é de aproximadamente 6 horas e a droga é extensivamente metabolizada por oxidação e desmetilação. Cerca de 52% a 59% da dose se liga fracamente às proteínas plasmáticas. As isoenzimas CYP3A4 e CYP2E1 do citocromo P450 estão envolvidas na biotransformação da eszopiclona. Desse modo, os medicamentos que induzem ou inibem essas isoenzimas do CYP podem afetar o metabolismo da eszopiclona. Menos de 10% da dose administrada por via oral é excretada na urina em forma de zopiclona.[27] Em termos de ligação ao receptor GABAA, 3mg de eszopiclona é equivalente a 10mg de diazepam.[28]
A administração após uma refeição com altas taxas de gorduras identificou o alcance da concentração plasmática máxima em 1 hora e diminuindo o valor de seu pico plasmático em 21% em comparação com a administração do fármaco sem tal ingestão.[29][30]
Síntese
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/11/S%C3%ADntese_da_eszopiclona_proposta_por_Rhone-Poulenc_Rorer.png/300px-S%C3%ADntese_da_eszopiclona_proposta_por_Rhone-Poulenc_Rorer.png)
A síntese da eszopiclona possui 10 etapas reacionais, partindo o-fenilenodiamina (1) e glioxal para se obter a quinoxalina (2). A seguir, o composto (2) é utilizado para preparação do ácido pirazina 2,3-dicarboxílico (4), passando pelo intermediário (3). O composto (4) é desidratado com anidrido acético ou em cloreto de tionila para formação do anidrido 2,3-pirazinadicarboxílico (5).[31]
O composto (5) reage com 2-amino-5-cloropiridina (6) em acetonitrila resultando na amida (7). A amida (7) é tratada com refluxo de cloreto de tionila produzindo uma imida (8) que é mono-reduzida com KBH4 formando o álcool (9). A acilação do álcool (9) com o composto (10) usando hidreto de sódio, produzindo a mistura racêmica de zopiclona (11).
Os estereoisômeros são separados por cristalização com ácido tartárico (12) ou ácido málico, sendo obtido o enantiômero desejado (S)-zopiclona, ou seja, a eszopiclona (13).[32][33]
Solubilidade em compostos orgânicos
Solventes | Peso da amostra (mg) | Quantidade de solvente (mL) | Quantidade para dissolver 1g de amostra (mL) | Solubilidade |
---|---|---|---|---|
Clorofórmio | 100 | 0,6 | 6 | Muito solúvel |
Ácido Clorídrico 0,1M | 10 | 0,7 | 70 | Solúvel |
Acetona | 10 | 2,0 | 200 | Ligeiramente solúvel |
Metanol | 10 | 5,0 | - | Ligeiramente solúvel |
Acetato de Etila | 10 | 6,0 | 500 | Ligeiramente solúvel |
Etanol | 10 | 15,0 | 600 | Muito levemente solúvel |
Éter anidro | 10 | 90,0 | 9000 | Muito levemente solúvel |
Água | 10 | 200 | 20000 | Praticamente insolúvel |
A forma cristalina de S-zolpiclona da presente invenção é livremente solúvel em clorofórmio, solúvel em HCl (0,1 mol/L), ligeiramente solúvel em acetona, acetato de etila e metanol, muito ligeiramente solúvel em etanol e éter e praticamente insolúvel em água.[2]
Ver também
Referências
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