Receptor de histamina H3

Histamine receptor H3
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Padrão de expressão RNA Mais dados de referência de expressão
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Os receptores de histamina H₃ são expressos no sistema nervoso central e, de forma menos significativa, no sistema nervoso periférico, onde eles agem como [[autorreceptor]es] pré-sinápticos em neurônios histaminérgicos, controlando assim a ciclagem de histamina através de inibição por retroalimentação negativa da síntese e liberação da histamina.^[1] O receptor H₃ também é capaz de inibir a liberação de outros neurotransmissores (agindo como um heterorreceptor inibitório) incluindo dopamina, GABA, acetilcolina, noradrenalina, histamina e serotonina. A sequência gênica dos receptores H₃ possui apenas 22% e 20% de homologia com os receptores H₁ e H₂ respectivamente.

Como todos os receptores de histamina conhecidos, o receptor H₃ é um receptor acoplado à proteína G. O receptor H₃ acoplado a uma proteína G do tipo G_i , levando a inibição da formação de cAMP. Além disso, as subunidades β e γ interagem com canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo N, reduzindo o influxo de cálcio decorrente de potenciais de ação e, consequentemente, a liberação de neurotransmissores. Os receptores H₃ agem como autorreceptores pré-sinápticos em neurônios que contêm histamina, mas também são hetero-receptores, ou seja, estão presentes em neurônios que produzem outros neurotransmissores, como GABA, glutamato, dopamina, serotonina, norepinefrina, acetilcolina e outros.^[2] Também já foi relatada a presença do receptor H₃ em áreas específicas do cérebro, como o estriado.^[3]

Devido à localização e função neuronal, os receptores H₃ são relacionados à diversas funções no cérebro, tais como formação e consolidação da memória e aprendizado, controle do sono e da fome, controle motor e diversas outras ações.^[3]

• Sistema nervoso central
• Sistema nervoso periférico
• Coração
• Pulmão
• Trato gastrointestinal
• Células endoteliais

Há pelo menos 6 isoformas do receptor H₃ em humanos e mais de 20 descobertas até hoje.^[4] Em ratos, foram encontrados 6 subtipos, enquanto em camundongo, mais 3.^[5] Esses subtipos possuem pequenas diferenças farmacológicas e de distribuição, mas o papel fisiológico de cada ainda é obscuro.

Apesar de não haver produtos terapêuticos agindo como inibidores seletivos de H3, alguns compostos utilizados para pesquisa possuem uma boa seletividade. Alguns agonistas são:

• α-metil-histamina
• Cipralisant (possui seletividade funcional, ativando algumas vias acopladas a proteína G, mas não outras
• ^[6]
• Imbutamina (também agonista de H4)
• Proxyfan (seletividade funcional complexa)

Os antagonistas incluem:^[7]

• A-349,821^[8]
• ABT-239
• Betaistina (também agonista H₁ fraco)
• Burimamida (também antagonista H₂ fraco)
• Ciproxifan
• Clobenpropit (também antagonista H₄)
• Impentamina
• Iodofenpropit
• Tioperamida (também agonista H₄ )
• Pitolisanto

Esse receptor é um possível alvo terapêuticos para diversas aplicações, entre elas alterações do ciclo sono-vigília, da fome, esquizofrenia, epilepsia, TDAH e nas doenças de Parkinson e Alzheimer.

Em 2016, um antagonista/agonista inverso desse receptor conhecido como pitolisanto (Wakix) foi aprovado na Europa e Estados Unidos para o tratamento da narcolepsia com ou sem cataplexia.^[9] Também têm sido utilizado com sucesso no tratamento de jovens portadores da síndrome de Prader-Willi, uma desordem que leva a alterações comportamentais, induz um comportamento hiperfágico e hipersonia.^[10]

Devido à sua habilidade de modular outros neurotransmissores, os ligantes de receptor H₃ vem sendo estudados para tratamendo de diversas condições, incluindo obesidade (devido à interação dos sistema histamina/hipocretina, transtornos do movimento (devido à modulação pelo receptor H₃ de dopamina e GABA nos núcleos da base), esquizofrenia e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Além disso, há pesquisas em curso para determinar a utilidade de ligantes de H₃ na modulação da vigília (devido aos efeitos em noradrenalina, glutamato e histamina).^[11]

• 1983 - Identificação farmacológica do receptor H₃.^[12]
• 1988 - Descoberta mediação de liberação de serotonina por receptores H₃ .^[13]
• 1997 - Demonstrado que receptores H₃ podem modular noradrenalina isquêmica em animais.^[14]
• 1999 - Clonagem do receptor H₃ ^[15]
• 2000 - Receptores H₃ são chamados de "nova fronteira na isquemia do miocárdio"^[16]
• 2002 =Produção de camundongos H₃^{(-/-) [17]}

Referências

• «Histamine Receptors: H₃». IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology 
• MeSH H3+receptors

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